起立性調節障害起立不耐症

起立性調節障害(OD）もしくは起立不耐症（OI）

10 月は、10 月 25 日の POTS 啓発デーとともに、体位性起立性頻脈症候群 (POTS) の啓発月間です。

起立性調節障害(OD）もしくは起立不耐症（OI）

起立不耐症（orthostatic intolerance：OI）とは、起立中のめまい、たちくらみ、頭痛、倦怠感などの症状を呈し、横になることにより症状が緩和される近縁の病態の総称です。本邦では起立性調節障害（orthostatic dysregulation：OD）と呼ばれることが多いようです。

OIには起立性低血圧（orthostatic hypotension：OH）、体位性起立頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome：POTS）および血管迷走神経性失神（vasovagal syncope：VVS）などがあります。

★起立不耐症研究会（POTS and Dysautonomia Japan）から以下のような小冊子がでています。

★POTSの病名について：1982年にRosenらが体位性頻脈症候群（postural tachycardia syndrome: PoTS）と報告し、1993年、Schondorfらは、この病態を体位性起立頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome: POTS）と命名しました。また欧州心臓病学会（European Society of Cardiology: ESC）、失神の診断と管理のためのガイドライン（実践的指示）2018年において、後者を採用していました。よって、本ホームページでは、POTS＝体位性起立頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome）としています。

日本循環器学会編, 失神の診断・治療ガイドライン（2012年改訂版）
Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

トピック：自己免疫性自律神経系の不均衡

イスラエルの研究者であるMalkova AMとShoenfeld Yは、自己免疫疾患、アジュバントによる自己免疫/炎症症候群、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）、線維筋痛症、小径線維ニューロパチー、シリコン乳房インプラント症候群、COVIDおよびCOVID後症候群、シックビル症候群、体位性起立頻脈症候群（POTS）は、共通の症状をもち、Gタンパク質共益型受容体（G protein-coupled receptors ：GPCRs）に対する自己抗体の発現による自己免疫性自律神経系の不均衡によるものと報告しました。さらに、自己抗体は細胞の機能を変化させる可能性があり、中枢型（筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群：ME/CFS）、末梢型（心血管系、消化器系、腺機能障害：シェーグレン症候群を含む）中枢系と末梢系の複合した型（小径線維ニューロパチー：SFN、体位性起立頻脈症候群：POTS）、炎症型（関節炎、筋炎、血管炎など）の自律神経障害の症状発現に寄与すると述べました。

異なる5条件下での自己免疫性自律神経系の不均衡の発生に関する仮説

自己免疫性自律神経系の不均衡の診断可能なアルゴリズム

Malkova AM, Shoenfeld Y: Autoimmune autonomic nervous system imbalance and conditions: Chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, silicone breast implants, COVID and post-COVID syndrome, autoimmune diseases and autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Autoimmunity Reviews 22: 1-16, 2023

非薬物治療としてのLevine プロトコル

　心血管系のデコンディショニング（心臓の萎縮と血液量減少）はPOTSと、その機能障害に大きく関与しています。したがって、可能であれば、運動トレーニングによる身体的リコンディショニングと、食塩・水分摂取量増加による体液量拡張を、POTS患者の治療経過の早い段階で開始すべきである。

体位性起立頻脈症候群（POTS）の運動療法と非薬物療法の根拠

１，運動トレーニング（リコンディショニング）

定期的な運動による身体的リコンディショニングは、POTSの治療の要となります。監視下の運動トレーニングが望ましい。

1.1.持久力トレーニング

体系化された持久力トレーニングプログラム
Workout zone	RPE	目標HR	1ヶ月目	2ヶ月目	3ヶ月目
基本ペース	13–15	最大心拍数の75％以下	10回 25–30 分	6回30分 3回35–40分	5回35分 4回45–60分
最大の定常状態	16–18	(220–年齢) ± 5拍動	1回20 分 1回25分	1回25分 1回30分 1回35分	1回30分 1回35分 1回40 分
回復	6–12	最低基本ペース心拍数以下	2回30 分	3回35分	3回40分
有酸素運動モード			ボート水泳リカンベントバイク（横たわりバイク）	1ヶ月目モード＋アップライトバイク	1ヶ月目、 2ヶ月目モードとエリプティカル、トレッドミルウォーキング
RPE（Rating of Perceived Exertion：自覚的運動量の評価）（有酸素運動全体を6～20の尺度で主観的に評価すること： 6は非常に簡単、11はかなり簡単、13はやや難しい、15は難しい； 17は非常にきつい、19は非常にきつい）。HR：心拍数。

1.2.レジスタンス（抵抗）トレーニング

すべてのトレーニングは座位で行なう。
座位での、レッグプレス、レッグカール、レッグエクステンション、カーフレイズ、チェストプレス、座位でのロー（ボートこぎ）を推奨する。腹部クランチ、背部エクステンション、サイドプランク、ピラティスなど、床でできるような体幹のエクササイズも推奨します。
週に1回から開始。1回あたり、15分から20分、徐々に週に2回に増やし、1回あたり30分から40分となります。

２，体液量増加

多くのPOTS患者は体液量が減少しています。

2.1. 塩分および水分量の増加

心機能および腎・副腎機能が正常なPOTS患者は、耐容性があれば、1日10ｇまでの食塩を使用して、1日の食塩量を徐々に増やすことが推奨されます。
1日あたり最大3リットルの水分摂取量を増やすことが推奨されている。

2.2. ヘッドアップ姿勢での睡眠

ベッドの頭部かを地面から4～6インチ（10cm～15cm）の高さにすることが推奨されます。この根拠は、軽い起立性のストレスはが下半身への体液移行を誘導し、中心血液量と有効循環血液量を減少させ、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系を活性化し、塩分の貯留と体液量の増大につながるからです。

３，静脈プーリングの減少

POTS患者は直立姿勢時に、下肢の静脈プールが増加することが示されており、これは、不適切な血管緊張と血管運動制御の異常に起因すると考えられます。
圧迫着衣は、すべての下半身（ふくらはぎ、大腿部、下腹部）の圧迫が最も効果的ですが、腹部の圧迫のほうが、下肢だけの圧迫より効果があります。POTS患者には、膝や大腿の圧迫着衣より、腹部の圧迫が推奨されます。NASAが民間パートナーと共同で開発した、腹部に特化した、3ピースの勾配圧縮着衣は着脱しやすく推奨されます。

４，フィジカルな対抗手段

フィジカルな対抗手段
手段	簡単な解説	作用機序
ゴムボールを握る	平均動脈圧を上昇させ、起立性不耐症や失神を予防するための静的またはリズミカルな筋収縮	運動圧反射による交感神経の活性化、迷走神経の遮断、またはその両方
脚の交差と筋肉の緊張	片方の足をもう一方の足の前に交差させ、太ももと臀部の筋肉をギュッと引き締める。	静脈還流の回復と下半身への血液貯留の防止
筋肉のポンプ作用	揺れる、ずれる、つま先立ち、歩く	下肢の筋ポンプを活性化し、静脈還流を増加させる。
しゃがむ、座る、横になる	スクワットは、座ったり、屈んだり、筋肉を緊張させたりすることの組み合わせである。	脚から心臓への静脈還流を促進し、中心血液量を増加させる。
咳による心肺蘇生法	強い咳	胸腔内圧を高めて、血液を胸部から大動脈とその支脈に押し出す。
陰圧呼吸法	吸気インピーダンス閾値装置で呼吸する	内因性呼吸ポンプを用いて静脈還流と中心血液量を増加させる
皮膚表面の冷却	冷たい水をスプレーし、扇風機や冷却タオルで暑い環境の皮膚を冷やす。	皮膚への血液供給を減少させ、臨床症状を軽減する。

Fu Q. Levine BD: Exercise and non-pharmacological treatment of POTS. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 215: 20–27, 2018

トピック：体位性起立性頻脈症候群のナラティブレビュー：関連疾患と管理戦略

一次性POTS
高アドレナリン・NET欠損症	血漿中NE濃度の上昇（600pg/ml以上）が特徴。 NETの機能喪失（SLC6A2の変異による）により、シナプスNEのクリアランスが障害され、交感神経の活性化が亢進する可能性がある。
体液量調節障害／血液量減少症	血漿量が持続的に少ないのが特徴で、おそらくRAASの調節障害に関連している。
自己免疫性	神経節アセチルコリン受容体およびαアドレナリン受容体に対する自己抗体が原因である可能性がある。
二次性POTS
神経障害・部分的自律神経失調症・小径線維ニューロパチー	下肢の発汗機能の低下が特徴で、末梢の交感神経の脱神経が血管収縮の障害につながると考えられている。小径線維ニューロパチーが交感神経の心臓神経支配の変化に関与している可能性
MCAS/ヒスタミン関連	運動や起立性ストレスに反応してヒスタミンやその他の肥満細胞メディエーターが不適切に放出されるのが特徴で、患者はアレルギー症状や胃腸障害を併発する傾向がある。
糖尿病、アルコール中毒、腫瘍随伴症候群、重金属中毒、化学療法、ウイルス性疾患
関連疾患
エーラス・ダンロス	関節の過可動性、皮膚の過伸展性、組織の脆弱性を伴う障害；体位性頻脈症候群は関節の過可動性サブタイプに最も関連する。
慢性疲労症候群	安静にしていても回復しない持続的な疲労で、起立性変化を伴うとは限らない。
不適切な洞性頻脈	姿勢変化を伴わない心拍数の持続的上昇と前同調症状
外傷性脳損傷／片頭痛	体位変換に関連した脳低灌流および/または交感神経の過活動による可能性がある。
血流の特性による体位性頻脈症候群の分類
低流量	顔面蒼白、全身のうち重要部位の血流低下、心拍出量減少
正常流量	仰臥位による内臓血管拡張、皮膚内皮および神経の一酸化窒素産生増加。
高流量	正常血液量、末梢血管拡張、心拍出量増加
関連疾患は体位性頻脈症候群と併発することがあるが、心拍数調節異常のメカニズムは定義されていない。 MCAS=肥満細胞活性化症候群、NE=ノルエピネフリン、NET=ノルエピネフリントランスポーター、 POTS=体位性起立頻脈症候群、RAAS=レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系、 SLC6A2=solute carrier family 6 member 2。

Steinberg RS, Dicken W, Cutchins A: Narrative Review of Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: Associated Conditions and Management Strategies. US CARDIOLOGY REVIEW: 1-10 2023

科学的根拠と臨床経験に基づくPOTSの管理のための臨床アプローチの提案

１，ファーストライン治療

基礎となる病態生理学の綿密な評価、システムの完全な見直し、可能であれば指示された治療を行う。

特定の誘因や根本的なプロセスを取り除くことで、症状が著しく改善することが多い。

水分を1日2～3リットルに増やす

塩分摂取の制限

私たちの診療では、体位性頻脈症候群の患者の多くが高アドレナリン血症で血圧が上昇していることから、次のようにSBPを目安にしている。

収縮期血圧>135mmHg：ナトリウム2-3g/日
収縮期血圧>120-135mmHg：ナトリウム3-6g/日
収縮期血圧>100-120mmHg：ナトリウム6g/日以上
収縮期血圧<100mmHg：ナトリウム6～12g/日

圧迫着衣

大腿部または腰部への20～30mmHgの圧迫が望ましいが、どのような圧迫でも有益である。
腹部バインダーが有効である可能性

低負荷横たわっての運動

hEDSまたは混合性結合組織障害の場合は、理学療法を紹介し、前庭療法を考慮する。
顕著な慢性疲労がなければ、Levineプロトコルを開始する（労作後倦怠感に注意しながら、徐々に開始することが重要である）

抗ヒスタミン薬（H1受容体拮抗薬とH2受容体拮抗薬の両方）：当院の患者における逸話的効果

多臓器症状、IBS、片頭痛、月経痛、季節性アレルギー、熱過敏症、発疹、皮膚炎、食物過敏症、薬物不耐症、脳の霧、疲労がある場合に使用する。
H1受容体拮抗薬
- セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボセチリジン
- 症状の緩和が見られない場合は、高用量への漸増を考慮する。

あるH1受容体拮抗薬が効かない場合は、別の薬を試す。
- H2受容体拮抗薬
ファモチジン、ラニチジン；1日2回投与

アレルギー専門医の紹介を検討する

慢性特発性蕁麻疹またはMCASと標的アレルギー治療を同時に行う場合の評価について

要因への対処

月経痛を管理し、低用量エストロゲンまたはプロゲスチンのみの避妊薬について婦人科への紹介を検討する。
栄養不足の治療（鉄、ビタミンD、ビタミンB12など）
グルテンフリーの食事療法を試行し、誘因となる可能性のある食品（トウモロコシ、乳製品など）を除去する。

2，セカンドライン治療

これらの治療法は単独で、または組み合わせて使用することができる。効果を評価し、この患者集団に起こりうる不耐性や副作用を注意深く監視するために、これらの療法は最低用量から開始し、一度に1つのみ使用すべきである。
薬物療法の目標は、Levineプロトコルの進行が可能な程度に症状を管理することである。

フルドロコルチゾン

血液量を増やし、低血圧と高心拍数の管理を助ける。
カリウム値の監視

ミドドリン／ドロキシドパ

血圧を上昇させ、心拍数を減少させる。

ベータブロッカー

心拍数のコントロールを改善し、失神/前失神症状や息切れを軽減する。
- 非選択的β遮断薬：プロプラノロール（運動前に短時間作用型、または毎日長時間作用型）、ナドロール
- 心臓選択的β遮断薬：アセブテロール、コハク酸メトプロロール

カルシウム拮抗薬

β遮断薬が無効な場合やレイノー症状が強い場合に使用できる。
静脈プーリングを悪化させる可能性がある

イバブラジン（Ifチャネル遮断薬）

低血圧やその他の副作用のためにβ遮断薬やカルシウム拮抗薬に耐えられない患者に有益である。

SSRI

自殺念慮のリスク増加に関する黒枠警告について、投与開始前に患者に警告すべきである。
- 脳霧や疲労の既往がある場合はフルオキセチン
- 不安症状が顕著な場合は、セルトラリンまたはエスシタロプラムを投与する。

ブプロピオン

脳の霧がひどい場合に有効かもしれない

３，サードライン治療

レバイン・プロトコルの進行に対する第一選択療法および第二選択療法で症状が十分に改善されない場合、または上記の療法に耐えられない場合に使用する。

デスモプレシン

ナトリウム濃度の監視

ピリドスチグミン

特に、一日のうちに疲労が蓄積する場合に有効である。

SNRI

慢性疼痛に使用可能で、血圧を上昇させる可能性がある（高アドレナリン性体位性頻脈症候群またはベースラインの血圧上昇には推奨されない）。
重大な頻脈を伴うため、ベンラファキシンは避ける。
- デュロキセチン、デスベンラファキシン

点滴

胃腸障害で経口摂取が不十分な場合に使用できる
管理のために患者を安定させる必要がある場合もある。

静脈不全と腸骨静脈圧迫のチェックを考慮する（主に下肢症状が著しく、圧迫療法で著明に改善した患者に起こる）。

静脈に異常がある場合は、血管の専門医に相談し、アブレーション/ステント留置を検討する。

皮下またはⅣ免疫グロブリン（特にSFNまたは自己免疫疾患の基礎疾患のある患者）

Steinberg RS, Dicken W, Cutchins A: Narrative Review of Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: Associated Conditions and Management Strategies. US CARDIOLOGY REVIEW: 1-10 2023

参考

ヘッドアップ・チルト試験（head-up tilt test: HTT）あるいはシェロングの起立試験（active standing test: AST）に伴う血行動態を、ParamaTec製の血行動態測定器（GP303sなど）を使用することにより、コロトコフ音図から心係数、全末梢血管抵抗などを算出し、病態理解につなげることができます。

GP303sは現在、発売中止となっており、当院ではGP nico PS501を使用しています。
その他、血行動態を測定できる機器として、Finapres Medical System社 Finapres NOVAがあります。多くの研究報告はこの機器で行われています。

Parama Tec社ホームページ　より

この機器は、臥位時、立位時のコロトコフ音をビジュアルに表記するため、血行不良タイプ（乏血型）がよく分かります。

血行不良タイプは、有効循環血液量の低下、心臓のinotropic の低下、心拍出量の低下を表しています。起立性調節障害、起立不耐症のどのタイプも、血行不良タイプが多くを占めます。

永田勝太郎，志和悟子，大槻千佳，他：線維筋痛症の発症要因の探求：糖化，酸化，血行動態について. 慢性疼痛. 39（1）. 114-118, 2020

起立不耐症の基礎病態となる疾患概念として、ドイツの自律神経学者であるDelius Lらが提唱した循環器心身医学に基づく分類を東京大学心療内科教授の石川中先生が分かりやすく分類したものを導入しました。以下が石川中先生が述べた内容です。

Dysrhythmische Syndrome：精神心理因子が心拍リズムに影響を及ぼすもの
Dysdynamische Syndrome：精神心理因子が循環器系に対し、血行力学的な影響を及ぼすもの
1. hyperkinetische Herzsyndorom：動揺性高血圧、頻脈、軽い収縮期雑音、皮膚温上昇
2. hypokinetische Herzsyndrom：機能性心機能不全（全身倦怠と脱力）
Dysathetische Syndrome：心および血管系に異常感覚をもつもの
- 心臓神経症や四肢末端の血管の異常（AkroparethetischeおよびErythromelalgia）

石川中：循環器の心身症. 心身医学－基礎と臨床－. 朝倉書店, 東京. pp470-478, 1979
永田勝太郎: 機能性身体症候群（FSS）としての慢性疼痛－線維筋痛症の臨床から－. 慢性疼痛 32: 25-32, 2013
永田勝太郎: 線維筋痛症の背後に潜む疾患. 慢性疼痛 34: 191-194, 2015
永田勝太郎, 志和悟子, 大槻千佳ほか：線維筋痛症の発症要因の追究：糖化, 酸化, 血行動態について. 慢性疼痛 39(1): 114-118, 2020

この疾患概念は、起立不耐症を、ストレス負荷による心血管系機能異常の視点（心身医学的視点）から述べたものと考えられます。現在でも、ドイツでは、循環器障害の心身医学的病態としてDysdynamische Syndromeの病名を使用しています。

Jürgen Bの循環器疾患に関する書籍ではDeliusの示した用語が変更されていました。
以下のとおりです。

hyperkinetische Herzsyndrom ⇒ hyperdyname Regulationsstörungen：高動態調節障害　
hypokinetische Herzsyndrom ⇒ hypodyname (hypotone) Regulationsstörungen：低動態（低血圧性）調節障害

さらに
normodyname(normotone) Regulationsstörungen：正常動態（正常血圧）調節障害が
分類に追加されています。

Jürgen Barmeyer: Psychovegetative bedingte Hertz-Kreislauf-Strörungen. Das kardiologische Gutachten Anleitungen zur differenzierten Begutachtung bei Hertz-Kreislauf-Erkrankungen. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York. pp276-285, 2010

小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy：SFN）
線維筋痛症（fibromyalgia：FM）
筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群
（myalgic encephalopathy / chronic fatigue syndrome：ME/CFS）
新型コロナウィルス感染症後症候群（long COVID）

１，起立時における心血管系の生理機能

圧受容反射・基本的神経経路

起立時の生理的機能

ヒトは、姿勢が臥位（あおむけ）から立位に変わるとき、または長時間の立位中に、日常的に起立性のストレスを受けます。

仰向け（横臥位）から直立（直立）位に移行するとすぐに、約500 mlの血液が胸部から横隔膜の下の拡張性静脈容量系へと重力により移動します（静脈プール）。

その結果、中心血液量が急激に減少し、続いて心室前負荷、拍出量、平均血圧が低下します。

血管系では、これらの変化の基準となる定量的な決定因子は、圧力が姿勢に依存しないvenous hydrostatic indifference point：HIP（静水圧の変化しない点：和訳は不明）です。人間では、静脈HIPはほぼ横隔膜レベルにあり、動脈HIPは左心室のレベル近くにあります。静脈コンプライアンスと筋肉の活動によって大きく影響されます。

立ち上がると、下肢の筋肉の収縮と静脈弁の存在により、断続的な一方向の流れが提供され、静脈HIPが右心房に向かって移動します。

呼吸によっても静脈還流が増加する可能性があります。これは、深吸気により胸腔圧が低下し、腹腔内圧が上昇して腸骨静脈と大腿静脈の両方が圧迫されるため、逆流が減少するためです。

重要な臓器に適切な灌流圧を提供するために、立ち上がるとすぐに神経調節系の効果的なセットが活性化されます。

交感神経系は作用が速く、主に機械受容器によって、また程度は低いものの化学受容器によっても調整されます。

動脈圧受容器（高圧受容器）は頸動脈洞と大動脈弓にあり、圧受容インパルスを頸動脈洞と大動脈降下神経を介して脳幹、特に孤立路核に伝えることで、血管運動中枢の緊張性抑制を決定します。

対照的に、心肺圧受容器（容積受容器）は大静脈と心腔にあり、中心静脈循環の充満の変化を検出しますが、起立性心血管恒常性には必須ではありません

　頸動脈洞と大動脈弓の血圧が突然低下すると、数秒以内に圧受容器を介した代償メカニズムが誘発され、心拍数、心筋収縮力および末梢血管収縮が増加します。

追加の局所軸索反射である静脈細動脈軸索反射により、筋肉、皮膚、脂肪組織への動脈血流が収縮し、起立時の四肢の血管抵抗の増加がほぼ半分になります。

最終的には、起立性安定化は通常、約1分以内に達成されます。

長時間の安静立位中、静脈プールに加えて、横隔膜下腔での経毛細管濾過により、中心血液量と心拍出量が、約15 ％から20％減少します。この経毛細血管移動は、直立姿勢を約 30 分続けると平衡に達し、この間に血漿量が最大 10% 減少する可能性があります。

直立姿勢を継続すると、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系などの神経内分泌機構も活性化されますが、これは患者の体液量の状態に応じて強度が異なる場合があります。

それでも、長時間の起立性ストレスに対する、最も重要な恒常性応答は、頸動脈圧反射を介した末梢血管抵抗の上昇であると思われます。これらの要因のいずれかが適切にまたは協調して機能しない場合は、システムが初期または持続的な姿勢の課題を補償できなくなる可能性があります。

これにより、一過性または持続性の低血圧状態が発生する可能性があります。これは、起立性課題の早期または後期のいずれかで、症状のある脳低灌流および意識喪失につながる可能性があります。

Ricci F, De Caterina, Fedorowski A: Orthostatic Hypotension Epidemiology, Progress, and Treatment. Journal of American College of Cardiology 66(7):848-860, 2015

venous hydrostatic indifference point：HIP（静水圧の変化しない点）

姿勢が変化すると、一部の身体部位が上方になり圧力が下がり、他の部位は下方になり圧力が上昇し、したがってどこかに圧力が変化しない中間点があるという仮定から生まれたものです。このポイント（位置）では、体位変換後の血管容積、壁張力、スターリング力のバランスにほとんど変化がないと考えられます。心臓機能の観点から、これは重要です。なぜなら、体位の変化に応じて、圧受容器はHIPへのそれぞれの距離に応じて圧力信号を感知するからです。

F Ricci, R De Caterina, A Fedorowski: Orthostatic Hypotension Epidemiology, Prognosis, and Treatment. JACC 66(7), 2015

脳の霧（brain fog）

起立不耐症の一つである、体位性起立頻脈症候群（POTS）患者の138人中132人が脳の霧（brain fog）と表現される不明確な認知障害をきたしたとの報告があります。

この脳の霧（brain fog）の原因の一つとして、POTSで生じる過呼吸が呼吸性アルカローシスから神経ニューロンの興奮性変化を含む複数の影響を及ぼし、このことは低CO2性脳血管収縮による酸素需要、脳神経の興奮性、交感神経の活性化を推進する可能性があります。

酸化ストレスを伴う虚血・再灌流障害（ischemia/reperfusion injury：IRI）によって脳の霧（brain fog）が生じる可能性があります。

Oaklander AL, Nolano M: Scientific Advances in and Clinical Approaches to Small-Fiber Polyneuropathy: A Review. JAMA Neurol.76(10): 1240-1251, 2019
Del Pozzi AT: Schwartz CE, Tewari D, et al: Reduced cerebral blood flow with orthostasis precedes hypocapnic hyperpnea, sympathetic activation and POTS. Hypertension 63(6): 1302-1308, 2014
Queme LF, Ross JL, Jankowski MP: Peripheral Mechanisms of Ischemic Myalgia. Front Cell Neurosci 11: 1-15, 2017

２，小児心身医学的見地からのOI（OD）

1，起立性調節障害（OD）とは

ODは自律神経の働きが悪くなり、起立時に身体や脳への血流が低下する病気です。症状は午前中に強く、午後からは体調が回復します。夜には元気になり、目がさえて眠れません。

2，だらだらして怠けているのではありません！

ODの子供は、疲れてだらだらしているように見えます。特に午前中にひどく、朝なかなか起きられません。それは、自律神経機能障害が午前中に著しいためです。登校しぶりや「怠け」のように見えますが、そのような見方は正しくありません。

ODでは自律神経機能が悪いために、起立時に全身の血流が悪くなり、その結果、さまざまな症状が出現します。特に、脳血流が悪いと、立ちくらみ、ふらふら、倦怠感だけではなく、思考力の低下、判断力の低下、イライラがひどくなります。

3，起立性調節障害（OD）の症状

朝起き不良などの起立失調症状
朝の食欲不振
全身倦怠感
頭痛
立っていると気分が悪くなる
立ちくらみ
慢性疲労
気分不良
動悸
寝付きが悪い
失神発作
イライラ
腹痛
脳の霧（brain fog）：思考力低下、短期記憶障害、語彙検索の困難さ（ことばがでてこない）、成績の低下など
症状の程度は‥‥日によって異なる、天候によって異なる、一般に春先から夏に悪くなる

ODは頻度の高い病態で、一般中学生の約1割、小児科を受診する中学生の約2割を占めます。ODはあくまでも「身体機能異常（からだの異常）」が中心となる病態ですが、心理状態、社会状況とに関わりで悪化してしまう心身症の側面が強い疾患です。

4，かかりやすい年齢と頻度

原因ははっきりしていませんが、現代の夜型社会や、複雑化した心理社会的ストレスが背景にあるといわれています。

5，お勧めの本とサポートサイト

①日本小児心身医学会編、南江堂、小児心身医学会ガイドライン集改訂第2版、
小児起立性調節障害診断・治療ガイドライン

医師向け、患者・家族向けのガイドラインが記載されています。

日本小児心身医学会、(1)起立性調節障害（OD)

②田中大介著、徳間書店、「小児科医が伝えたい起立性調節障害　症状と治療」

起立性調節障害のすべてが書いてあるような本です。患者さんへの思いやりと愛情であふれています。

★私の最もお勧めの本です。

③田中英高著、中央法規、「図とイラストでよくわかる　子どもの起立性調節障害－最新の診断・治療から・日常生活のサポートまで－」

起立性調節障害の第１人者の著書です。実際のデータに基づき、分かりやすくまとめています。

起立性調節障害 Support Group

④吉田誠司著、SE SHOEISHA、「起立性調節障害　お悩み解消BOOK」

文字の量が少なく、最も読みやすく、最もわかりやすくまとめています。

⑤小田実里著、幻冬舎、「今日も明日も負け犬」

中学生時代に起立性調節障害を患った高校生が書いた本です。臨場感あふれる本です。

公式ホームページ

高校生たちが制作した映画です。

6，ODの6つのサブタイプ

起立直後性低血圧：INOH
体位性起立頻脈症候群（体位性頻脈症候群）：POTS
遅延性起立性低血圧：delayed OH
血管迷走神経性失神：VVS
起立性脳循環不全型：診断には特殊な機器が必要です。
高反応型

7，新起立試験法によるサブタイプ判定（1から４が診断できます。）

8，日常生活や学校で注意すること

水分を多くとりしましょう（1日 1.5～2 L）。
塩分を多くとりましょう。いつもの食事に3g程、余分にとりましょう。（1日 10～12g）
寝た状態・座った位置から、急に立ち上がってはいけません。30秒以上かけてゆっくりと。
朝起きるときは、頭を下げたまま歩き始めてください。頭を上げて立ち上がると、脳血流が低下して気分が悪くなります。1度気分が悪くなると、なかなか治りません。
早寝・早起きなど、生活リズムを正しくしましょう。だるくても日中は体を横にしてはいけません。
暑気は避けてください。
学校の体育の見学は日陰か室内で。

9，治療

毎日、運動しましょう。無理をせず、15分程度の散歩から始めます。水泳は身体にかかる重力が少ないので、おすすめです。
ODに効く薬がある場合があります。医師の指示に従って服用してください。
薬はヘッドアップ・チルト試験などによって、ODのタイプを診断した後に、そのタイプに合わせて処方します。
タイプによっては適切な薬がない場合があります。
その他に、OD予防装具があります。

10，いつ頃に治るのでしょう

どのような状態を「治る」と考えるのか、それによって答えも変わります。ここでは、「身体症状があっても薬を服用せずに日常生活に支障が少なくなった状態」とします。
- 軽症　：適切な治療が行われた場合、数カ月で改善します。しかし、翌年に再発する可能性もあります。
- 中等症：日常生活に支障があります。1年後の回復率は約50％、2～3年後は70～80％です。
- 重症：不登校を伴います。1年後の復学率は30％であり、短期間での復学は困難です。社会復帰に少なくとも2～3年はかかると、考えたほうがよいでしょう。
体力に見合った高校に進学した場合、第2～3学年になると90％程度が治ると考えられます。
身体症状の残存率は、数年後でも20～40％といわれており、軽い症状は成人しても続く場合があります。

11，朝起きが悪いが、起こしたほうがよい？

朝起きが悪い理由

朝に交感神経の活性化が悪い。血圧が上がらないので、脳血流が維持できない。
午後から交感神経が活性化して、夜に最高潮になり、寝つきが悪くなる（入眠困難）。
寝られないので遅くまで起きてしまい、また朝起きが悪くなる。

①～③が悪循環になり、ますます朝起きが悪くなります。
どれが一番問題なのか、まだわかっていませんが、
①→③の順で病気が進むと考えたほうがよいでしょう。
多くの家族は③が一番問題だと考えてしまいます。

軽症の場合：親が声をかけるだけでなんとか起きます。
中等症以上の場合：大声だしても起きることができません。そこで、夜に早く寝かせようとして、怒鳴ったり、怒ったりするようになり、家族のほうがイライラして、親子関係の悪化につながります。

①が一番の原因と考えましょう。いくら大きな声で怒鳴っても、よい結果になりません。
そこで次のようにします。

朝起こすとき、何回か声かけをする、でも怒らない。
カーテンを開けて朝日を部屋に入れ、布団をはがす。
夜は眠くなくても、日常就寝時刻より30分早く布団に入るように努め、消灯する。

12，不登校について

ODに不登校を伴うことは、めずらしくありません。過去の調査によると、約半数に不登校を伴います。登校を阻害する５つの要因に対して適切な対応が必要です。

朝目覚めない、身体を起こすことができない。
体調が悪いのに、登校させると逆効果です。体力が回復してから登校を促しましょう。電車通学の場合は、座席に座れるように、ラッシュアワーを避けるのも一案です。
遅刻をするのが嫌、授業の途中では入りづらい。怠け者と言われそう。
学校側の理解が乏しく、怠け者のレッテルをはられて、学校との信頼関係が損なわれている。
ODは病気です。学校にもよく理解してもらい、午後からの登校や別室登校（保健室や相談室）を試みてください。体力に自信がなければ、家族が付きそうようにしてください。
周囲に気配りをする性格（過剰適応な性格傾向）で、実は学校生活に疲れはてている。⑤子どもの家族に対する抑圧された依存感情、（抑え込んでいた甘えたい気持ち）や反抗（両価性感情）が不登校によって満たされる。

④と⑤は、いわゆる「不登校」の子どもと共通した心のメカニズムが働いています。精神疲労が強い可能性もあります。十分な休養が必要ですので、登校や学習刺激はしばらく控えるのが得策です。親の過干渉は、病気の治療を遅らせます。

3，循環器科の見地からのOI

OIを有する患者の症状

めまい、ふらつき、脱力感、疲労感、または無気力感
動悸（心臓性失神の異常拍動のほか、反射性失神、 OH、体位性頻脈の洞性頻脈を指すこともあります）
顔面蒼白、発汗、吐き気：自律神経の活性化（反射性失神）
首や肩の痛み（コートハンガー痛）、腰痛、または心臓前痛（古典的OH、ほとんどは自律神経障害）
聴覚障害：聴力低下、パチパチ音、耳鳴り、遠くから聞こえるような音（すべての原因）
視覚障害：ぼやけ、明るさの増強、色の喪失、トンネル視、そして最終的には視力の喪失（すべての原因）
失神

これらの症状は通常、起立時に発症し、座るか横になると緩和されます。
また、朝、熱にさらされたとき、食後または労作後に悪化することがあります。

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

欧州心臓病学会（European Society of Cardiology: ESC）から2018年、失神の診断と管理のためのガイドライン（実践的指示）が報告されました。

それによると、起立不耐症（OI）には以下のような症候群があります。

１，起立性低血圧（orthostatic hypotension: OH）

初期・起立性低血圧（initial orthostatic hypotension: Initial OH）
古典的・起立性低血圧（classical orthostatic hypotension: Classical OH）
遅延型・起立性低血圧（delayed orthostatic hypotension: Delayed OH）

２，起立性・血管迷走神経性失神（orthostatic vasovagal syncope: Orthostatic VVS）

３，体位性起立頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome: POTS）

必須の補助診断は以下の２つです。

AST：シェロングの起立試験（能動的起立試験, active standing test）
TTTもしくはHTT：チルトテーブル試験、もしくはヘッドアップチルト試験（受動的起立試験, tilt-table test, head-up tilt test）

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

1，起立性低血圧（OH）

OHによる失神では、自律神経系の機能的・構造的な障害により、起立時の末梢抵抗と心拍数（HR）の増加が不十分であることが知られています。
原発性および二次性・自律神経障害では、心血管系・交感神経線維が直立姿勢で全末梢血管抵抗を増加させることができません。
重力ストレスは、血管収縮、向精神および強心作用の障害と相まって、横隔膜下に静脈血が溜まり、静脈還流と二酸化炭素が減少し、低血圧となります。

下の図は、頸動脈と大動脈弓にある動脈圧受容器からの情報を伝達する求心路（赤色で示す）を示しています。
その情報は、延髄の血管運動中枢に到達します。
遠心性経路（青色で表示しています）は、2つの基本的な心血管系反応、つまり、心拍数と血管収縮を制御します。
血管収縮の上昇は重要であり、心拍数の上昇は重要な寄与をしません。

中枢神経系内の自律神経の核の変性（傷んでいる）や、末梢の自律神経の徐神経（自律神経が働けない）は、
自律神経失調症の特徴である起立性低血圧（OH）を引き起こし、最終的に失神に至る可能性があります。

自律神経失調症（起立性低血圧）のメカニズム。
求心性経路 (青色) は、頸動脈と大動脈弓の圧受容器から延髄の血管運動中枢に情報を伝達します。
赤で示した遠心路は、心拍数と血管緊張という2つの基本的な心血管系反応を制御しています。

ANS = 自律神経系、HR = 心拍数。

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

★以下は、日本循環器学会編, 失神の診断・治療ガイドライン（2012年改訂版）からの引用です。

人が仰臥位から立位になると、約500-800mLの血液が胸腔内から下肢や腹部内臓系へ移動し、心臓への還流血液量が約30％減少します。
このため心拍出量は減少し血圧は低下します。この循環動態の変化に対し、生体は圧受容器反射系の賦活により対処します。

圧受容器反射系は、以下の経路から成り立ちます。

⇒頸動脈・大動脈弓部・心肺・大静脈に存在する圧受容器（伸展受容器）
⇒迷走神経（求心路）、延髄にある血管運動中枢（延髄孤束核、頭側延髄腹外側野）、交感神経（遠心路）
⇒末梢血管・心臓（効果器）

圧受容器反射系賦活の結果、心拍数増加、心収縮力増加、末梢血管抵抗増加、末梢静脈の収縮を生じます。健常者では、この圧受容器反射系が適切に機能して血圧の過剰な低下を抑制していますが、圧受容器反射系のいずれかの部分に異常をきたすか循環血液量が異常に低下した状態では、起立時に高度の血圧低下をきたします。

OHは病態により以下の３つのタイプに分類されます。

初期OH
古典的 OH
遅延性（進行性） OH

①　初期・起立性低血圧（Initial OH）

初期OHは、起立時に収縮期血圧で40mmHg以上、拡張期血圧で20mmHg以上、起立後15秒以内に血圧が低下することで特徴的です。
その後、血圧は自然かつ迅速に正常値に戻るため、低血圧と症状の期間は短い（40秒未満）ものの、失神を引き起こす可能性があります。

最近の知見では、起立時に最初に血圧が低下した後の上昇速度が予後に重要な影響を与えることが示されており、
高齢者では回復の遅れが予後不良因子となります。

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

②　古典的OH

古典的OHは、収縮期血圧≧20mmHg、拡張期血圧≧10mmHgの持続的低下、またはASTまたは60度以上のHTTの3分以内に収縮期血圧が90mmHg以下になる持続的低下と定義されています.

神経原性OHでは、自律神経の心拍数制御が損なわれているため、起立時の心拍上昇が鈍化します [通常10拍/分(b.p.m.)未満] 。
対照的に、低血糖による OH では、起立性心拍数の増加は維持されるか、あるいは増大します。
古典的OHは、症状を示すこともあれば、無症状のこともあります。

症状の重さは患者によって大きく異なるため、治療上の意義があることがあります。
古典的OHは、死亡率および心血管疾患の有病率の上昇と関連しています。

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

③　遅延性・起立性低血圧（Delayed OH）

遅延性失神は、ASTまたはTTT（HTT）から3分以降に発生する失神と定義されています。

徐脈がないことは、遅延性OHと反射性失神の鑑別に役に立ちます。

しかし、遅延性OHによる中心血液量の漸減は、反射性失神を誘発する可能性があります。

遅延型OHは、高齢者では珍しくありません。高齢者では心臓が硬く、前負荷の減少や代償性血管収縮反射の障害に敏感であることが原因とされます。
また、特にパーキンソン病や糖尿病を伴う場合、古典的OHの軽症型となることがあります。

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

2，起立性・血管迷走神経性失神（Orthostatic VVS）

起立性VVSの血圧低下は、古典的な調節障害とは異なります。起立性VVSでは、起立後数分で血圧低下が始まり、失神するか横になるか、あるいはその両方が起こるまで血圧低下速度が加速されます。したがって、起立性VVSにおける低血圧は短時間で終了します。
古典的なOHでは、血圧の低下は起立後すぐに始まり、低下率は減少するため、低血圧は何分も持続することがあります。

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

★日本循環器学会編, 失神の診断・治療ガイドライン（2012年改訂版）で以下のように記載されてます。

VVSはさまざまな要因により交感神経抑制による血管拡張と迷走神経緊張による徐脈が、様々なバランスをもって生じる結果、失神に至ります。

VVSは以下に分類されます。

心抑制型（cardioinhibitory type）：一過性徐脈により失神発作に至る。
血管抑制型（vasodepressor type）：徐脈を伴わず、一過性の血圧低下のみにより失神発作に至る。
混合型（mixed type）：徐脈と血圧低下の両者を伴う。

VVSは立位により末梢静脈のうっ滞が起こり、心臓への静脈還流量が減少するため心拍出量が低下し、これによる動脈圧低下に対して頚動脈洞や大動脈での高圧系圧受容器反射により交感神経系緊張と迷走神経系抑制が生じます。

そのため心拍数、心収縮力、末梢血管抵抗が増加し、立位時の血圧低下を代償します。さらに立位姿勢を継続することにより、容積の減少した左室の収縮力増強は左室の機械受容器を刺激し、C線維を介して脳幹部（延髄孤束核）に至り、ここからの線維により血管運動中枢を抑制、迷走神経心臓抑制中枢を興奮させ、それぞれ遠心性線維を介して血管拡張と心拍数減少をきたすと考えられています。

発症には脳循環、心肺圧受容器反射、心理的要因等が関与することがあります。

3，体位性起立頻脈症候群（POTS）

一部の患者（主に若い女性）は、重度の起立不耐性（頭重感、動悸、振戦、全身脱力、目のかすみ、疲労）と顕著な起立性心拍数上昇（30bpm以上、またはOHがなくともASTまたはTTT（HTT）後10分以内に120bpm以上）を呈します。12～19 歳の患者の場合、心拍数の上昇は 40以上であるべきです。

POTSは、衰弱、最近の感染症、慢性疲労症候群、関節可動域過剰症候群、頭痛や胸痛などの非特異的な症状を伴うことが多いです。

病態生理は、コンディショニング不良、免疫介在過程、過剰な静脈貯留、副腎皮質機能亢進など、様々な説があります。

Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al: Practical Instruction for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Europian Heart Journal 39: 43-80, 2018

★日本循環器学会編, 失神の診断・治療ガイドライン（2012年改訂版）においては以下としていますが、上記の診断基準と少々異なります。

1982年にRosenらが体位性頻脈症候群（postural tachycardia syndrome: PoTS）と報告し、1993年、Schondorfらは、この病態を体位性起立頻脈症候群（postural arthostatic tachycardia syndrome: POTS）と命名しました。

HTTで異常な心拍数の増加を示し、多くの場合、起立２分以内に心拍数が120～170/分まで増加します。

原因および病態生理として、下肢限局型の自律神経ニューロパチー、β受容体感受性亢進、循環血液量の減少、脳循環調節の障害、骨格筋ポンプの障害、遺伝的要因、ヒスタミン分泌増加などが挙げられています。

診断は以下の項目のうち、すべてを満たすものを重症POTS、満たさないものを軽傷POTSとします。

ASTもしくはHTTにおいて、立位５分後以内に心拍数増加≧30/分
ASTもしくはHTTにおいて、立位５分以内に心拍数増加≧120/分
OIの症状持続

参考サイト

Dysautonomia International、Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome
動画による説明は分かりやすいのですが、字幕による日本語訳はできません。文章による説明は訳に立ちます。

4，４つの疾患の見地からの起立不耐症OI

４つの疾患

小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy：SFN）
線維筋痛症（fibromyalgia：FM）
筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群
（myalgic encephalopathy / chronic fatigue syndrome：ME/CFS）
新型コロナウィルス感染症後症候群（long COVID）

４つの疾患と起立不耐症（OI)に関する論文は、主に、小径線維ニューロパチー（SFN）との関連を述べたものが多いようです。

小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy：SFN）

Levineによる分類において、SFNには小径線維介在・自律神経機能障害（small fiber mediated autonomic dysfunction：SFMAD）が存在します。SFMADは心臓血管系の自律神経障害から起立不耐症（OI）を引き起こします。

Levine TD: Small Fiber Neuropathy: Disease Classification Beyond Pain and Burning. Journal of Central Nerve System Disease 10: 1-6, 2018より引用

体位性起立頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome：POTS）の38％は病理学的に小径線維ニューロパチー(SFN)であったとの報告もあります。

Gibbons CH, Bonyhay I, Benson A, et al: Structural and Functional Small Fiber Abnormalities in the Neuropathic Postural
Tachycardia Syndrome. PLoS One 8(12): e84716, 2013

小児、思春期、若年成人の起立不耐症（OI）もしくは体位性起立頻脈症候群（POTS）患者のうち、皮膚生検で小径線維ニューロパチー（SFN）は53％であり、そのうち、抗核抗体、抗甲状腺抗体陽性の確率が３倍でした。このことは、自己免疫もしくは炎症過程が根底にあることが示唆されました。

Moak JP, Ramwell CB, Gordish-Dressman H, et al: Small fiber neuropathy in children, adolescents, and young adults with chronic orthostatic intolerance and postural orthostatic tachycardia syndrome: A retrospective study. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 253: 1-7. 2024

体位性起立頻脈症候群（POTS）および小径線維ニューロパチー（SudoScanによる手掌の測定）は、それぞれME/CFSの31％と34％、COVID後患者の13.8％と19.5％に認められた。

Azcue1 N, Del Pino1 R, Acera1 M. et al: Dysautonomia and small fiber neuropathy in post-COVID condition and Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Translational Medicine: 1-11. 2023

心血管の観点から起立性低血圧（OH）や体位性起立頻脈症候群（POTS）を含む起立性不耐症（OI）とロングCOVIDとの関連性が強調されています。ロングCOVIDにおけるOHの有病率は10%から41%の範囲である可能性があります。さらに、頻脈はロングCOVIDに関連する一般的な症状であることが判明しており、患者の25-50%が持続的な頻脈または動悸を報告しています。

長期COVIDが自律神経失調症および体位性頻脈症候群（POTS）を引き起こす潜在的な根本的メカニズム。

Chadda KR, Blakey EE, Huang CLH et al: Long COVID-19 and Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome-Is Dysautonomia to Be Blamed?. Frontiers in Cardiovascular Medicine 9. 1-5, 2022

PASC患者では自律神経機能障害の発生率が高く、79%がPOTSの国際診断基準を満たしている。
PASC集団では、すべてのサブドメインでCOMPASS-31 スコアが上昇し、有意な自律神経症状を示した。
すべてのサブドメインでHrQoLに有意な障害があり、有意な健康障害をもたらした。4)PASCコホートは高齢であったが、POTSと同様の女性優位であった。

※PASC (post-acute sequelae of SARS-CoV-2：SARS-CoV-2の急性期後遺症)
WHOではPost-COVID condition、米国ではPost-acute sequelae SARS-CoV-2 infection (PASC)と言われています。

Seeley MC, Gallagher C, Ong E, et al: High Incidence of Autonomic Dysfunction and Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome in Patients with Long COVID: Implications for Management and Health Care Planning. The American Journal of Medicine: 1-8. 2023