痛みと疲労：小径線維ニューロパチー（SFN）

 

 

 

小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy：SFN）

 

SFNの原因には、1，後天性（acquired）、2,　遺伝性（hereditary）、3，症候群性（syndromic）、4，特発性（idiopathic）　の4つがあります。

 

そのうち特発性SFN（idiopathic SFN：iSFN）が約50％を占め、多因子、つまりたくさんの要因が絡みあって発症すると考えられています。そのたくさんの要因をまとめてホメオスタシスの歪み（ゆがみ）と捉えることができます。ホメオスタシスとは恒常性と訳され、健康や命を守るからだ全体のシステムのことです。ホメオスタシスの歪みとは、ホメオスタシスが正常に機能しない状態のことです。

 

　iSFNは、病気（器質的病態）が発症しないように、ホメオスタシスの歪みを、主に痛みと疲労の症状によって脳に伝えている状態と考えられます。

 

　iSFNの治療は、一つの専門分野の知識や考え方では困難です。複数の分野（multiple disciplinarity）によるアプローチが必要になります。それには多専門的（multidisciplinary）、学際的（interdisciplinary）および専門横断的（transdisciplinary）があります。これらのうち、iSFNの治療は、必要な専門分野を必要な部分だけをピックアップし、そしてそれらを現実に合うように体系づけまとめた方法論である、専門横断的（transdiciplinary）アプローチの導入が必要と考えます。

 

 

 

・Cazzato D, Lauria G: Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 30(5): 490-499, 2017

・Voortman M, Fritz D, Vogels OJM, et al: Small fiber neuropathy: a disabling and underrecognized syndrome. Curr Opin Pulm

Med 23(5): 447-457, 2017

・Oaklander AL, Nolano M: Scientific Advances in and Clinical Approaches to Small-Fiber Polyneuropathy: A Review. JAMA Neurol.76(10): 1240-1251,

2019

・喜山克彦, 永田勝太郎: 機能性身体症候群の筋骨格系疼痛に対してホメオスタシスの歪みを中核病理とする意義. 慢性疼痛 40(1): 103-108, 2021

・喜山克彦, 加藤晃己, 絹川典, 市川亜弥: 開業医療における専門横断的（transdisciplinary）アプローチ: 全人的な開業医療. Comprehensive medicine 全人的医療 20(1): 13-24 , 2021

・喜山克彦: 痛み・疲労と小径線維ニューロパチー（SFN）. Comprehensive medicine 全人的医療 20(1):  , 2022 inprinting

 

 

SFNと考えられている症候もしくは病態

 

線維筋痛症（fibromyalgia:FM）の49％（病理検査＋角膜共焦点顕微鏡検査）

筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: ME/CFS）の31％（病理検査）

起立不耐症の一つである体位性起立頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome：POTS）の38％（病理検査）

は

小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy: SFN）であったとの研究結果が報告されています。

 

 

以下の症候もしくは病態も同様にSFNと考えられています。

 

全身性労作不耐症（systemic exertion intolerance disease：SEID）

神経性起立性低血圧

けいれん

掻痒症

発汗異常

慢性頭痛

ドライアイ

ドライマウス

むずむず脚症候群（restless legs syndrome：RLS）

複合性局所症候群（complex regional pain syndrome：CRPS）

口腔内灼熱症候群（burning mouth syndrome：BMS）

異常感覚性背部神経痛（notalgia paresthetica）

異常感覚性大腿神経痛(meralgia paresthetica)

過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome：以下IBS）

機能性ディスペプシア（functional dyspepsia：FD）

間質性膀胱炎/膀胱痛症候群（interstitial cystitis/bladder pain syndrome：IC/BPS）

 

など

 

 

参考文献

・Grayston R, Czanner G, Elhadd K et al: A systematic review and meta-analysis of the prevalence of small fiber pathology in

fibromyalgia: Implications for a new paradigm in fibromyalgia etiopathogenesis. Seminars in Arthritis and Rheumatism 48: 933-

940, 2019

・Joseph P, Arevalo C, Oliveira RKF, et al: Insights From Invasive Cardiopulmonary Exercise Testing of Patients With Myalgic

Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. CHEST 6: 1-10, 2021

・Gibbons CH, Bonyhay I, Benson A, et al: Structural and Functional Small Fiber Abnormalities in the Neuropathic Postural

Tachycardia Syndrome. PLoS One 8(12): e84716, 2013

・Oaklander AL, Nolano M: Scientific Advances in and Clinical Approaches to Small-Fiber Polyneuropathy: A Review. JAMA

Neurol.76(10): 1240-1251, 2019

・Grayston R, Czanner G, Elhadd K et al: A systematic review and meta-analysis of the prevalence of small fiber pathology in

fibromyalgia: Implications for a new paradigm in fibromyalgia etiopathogenesis. Seminars in Arthritis and Rheumatism 48: 933-

940, 2019

・Joseph P, Arevalo C, Oliveira RKF, et al: Insights From Invasive Cardiopulmonary Exercise Testing of Patients With Myalgic

Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. CHEST 6: 1-10, 2021

・Levine TD: Small Fiber Neuropathy: Disease Classification Beyond Pain and Burning. Journal of Central Nerve System Disease 10:

1-6, 2018

・Oaklander AL, Klein MM: Evidence of Small-Fiber Polyneuropathy in Unexplained, Juvenile-Onset, Widespread Pain Syndromes.

PEDIATRICS 131(4):1091-1100, 2013

・Terkelsen: AJ,: Karlsson P, Lauria G et al: The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 16: 934-944, 2017

・Lawson VH, Grewal J, Hackshaw KV et al: Fibromyalgia syndrome and small fiber, early or mild sensory polyneuropathy. Muscle

Nerve 58: 625-630, 2018

・Voortman M, Fritz D, Vogels OJM, et al: Small fiber neuropathy: a disabling and underrecognized syndrome. Curr Opin Pulm Med

23(5): 447-457, 2017

・Zeidman LA: Advances in the Management of Small Fiber Neuropathy. Neuro Clin 39: 113-131, 2021

・Matthews CA, Deveshwar SP, Evans RJ, et al: Small fiber polyneuropathy as a potential therapeutic target in interstitial

cystitis/bladder pain syndrome. Int Urogynecol J 30(11): 1817-1820, 2019

・Chen A, De E, Agroff C. : Small fiber polyneuropathy is prevalent in patients experiencing complex chronic pelvic pain. Pain Med

20: 521-527, 2018

・Raasing LRM, Vogels OJM, Veltkamp M, et al: Current View of Diagnosing Small Fiber Neuropathy. J of Neuromuscular Diseases

8: 185-207, 2021

・Cazzato D, Lauria G: Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 30(5): 490-499, 2017

・Farhad K: Current Diagnosis and Treatment of Painful Small Fiber Neuropathy. Curr Neurol Neurosci Rep 19(12):  -  , 2019

 

原因のはっきりしているSFN

 

１，後天性SFN

・糖尿病（全SFNの約20％）・高トリセライド血症・尿毒症・ビタミンB12欠乏症・葉酸欠乏症・アルコール・過剰ピリドキシン（ ビタミンB6）・抗レトロウィルス剤・化学療法剤・有機溶剤・スタチン・症例報告（一部の抗不整脈薬、一部の抗生物質、ボツリヌス菌、重金属（タリウム、鉛）、TNF-α阻害薬）・C型肝炎ウィルス・HIV・インフルエンザウィルス・ハンセン病・重度敗血症、敗血症性ショック・新型コロナウィルス・症例報告（エプスタインバーウィルス、単純ヘルペスウィルス、B型肝炎ウィルス、ワクチン接種（新型コロナウィルス、マイコプラズマ肺炎、風疹・梅毒・狂犬病・水痘・ライム病、ヒトパピローマウィルスワクチン））

 

2,　遺伝性SFN

・先天性Naチャネル障害・家族性アミロイドニューロパチー・遺伝性感覚神経障害および自律神経障害・ファブリー病・ポンペ病・エーラス・ダンロス症候群（非遺伝性あり）

 

３，症候群性SFN

・甲状腺機能低下症（橋本病）・セリアック病（遺伝性）・ギランバレー症候群・単クローナル・ガンモパチー・原発性アミロイドーシス・傍腫瘍性・サルコイドーシス・強皮症・シェーグレン症候群・紅斑性全身性エリテマトーデス・血管炎・パーキンソン病・中枢性感作（まだ結論はでていない）

 

 

・Terkelsen: AJ,: Karlsson P, Lauria G et al: The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 16: 934-944, 2017

・Cazzato D, Lauria G: Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 30(5): 490-499, 2017

・Koike H, Takahashi M, Ohyama K, et al: Clinicopathologic features of folate-deficiency neuropathy. Neurology 84(10): 1026-1033, 2015

・Novac P: Post COVIC-19 syndrome associated with orthostatic cerebral hypoperfusion syndrome, small fiber neuropathy and benefit of immunotherapy: a case report. eNeurologicalSci 21: 1-2, 2020

・Waheed W, Carey ME, Tandan SR, et al: Post COVID-19 vaccine small fiber neuropathy. Muscle Nerve 64(1): E1-E4, 2021

・Ryabkove VA, Churilov LP, Shoenfeld Y: Neuroimmunology: What Role for Autoimmunity, Neuroinflammation, and Small Fiber Neuropathy in Fibromyalgia, Chronic Fatigue Syndrome, and Adverse Event after Human Papillomavirus Vaccination? Int. J. Mol. Sci. 20: 1-14, 2019

・Cazzato D, Castori M, Lombardi R, et al: Small fiber neuropathy is a common feature of Ehlers-Danlos syndromes. Neurology 87(2): 155-159, 2016

・Rouvroye: MD,: Zis P, Van Dam AM et al: The Neuropathology of Gluten-Related Neurological Disorder: A Systematic Review. Nutrients 12(3): 822, 2020

 

 

 

 

 

 

小径線維（small fiber）とは

© Katsuhiko Kiyama

 

 

感覚神経のニューロンのタイプは偽単極性ニューロンです。このニューロンは後根神経節内にある神経細胞体から2つの方向に軸索が伸びていきます。

 

小径線維（small fiber）の後根神経節は、血液-脳関門（blood-brain barrier、血液の有害物質から脳などの神経を守る壁）に守られず、その毛細血管は有窓性（穴あき）であり、ニューロン（神経細胞）の細胞体は血液由来の毒素、感染症、免疫攻撃に対して弱いようにできています。

 

 

 

 

 

C線維は、軸索を取り囲む髄鞘（ずいしょう）がなく、エネルギーを節約できる跳躍伝導（ちょうやくでんどう）ではありません。エネルギーの不足の影響を受けやすいと考えられます。

 

 

小径線維の軸索（線維）は、細く、あるものは約1mの長さにもなり、血液や体液由来の毒素、感染症、免疫攻撃に対して弱いようにできています。

神経細胞は軸索で大切な物質を運んでいますが（軸索輸送）、細く長いため、何らかの要因が重なると、それが上手く機能せず、神経障害をきたしやすいと考えられます。

 

 

 

小径線維ニューロパチー（SFN）発症の概要

 

小径線維（small fiber）は、健康や命を守るため、最前線で戦う、最ももろく、最も自己犠牲的な神経です。

 

 

 

 

 

小径線維（small fiber）は、生体（ヒト）が健康であることに不都合なもの、例えば毒素、感染症、免疫攻撃などがあると、一時的な興奮性の変化、誤作動、時には退化してしまいます。

 

 

小径線維ニューロパチー（SFN）の症候と病態による分類

 

トッド・D・レヴィン医師は、SFNをその症候と病態により

 

小径線維Naチャンネル障害（small fiber sodium channel dysfunction：SFSCD）

小径線維介在有痛性ニューロパチー（small fiber mediated painful neuropathy：SFMPN）

小径線維介在広汎痛（small fiber mediated widespread pain：SFMWP）

小径線維介在自律神経機能障害（small fiber mediated autonomic dysfunction：SFMAD）

 

に分類しました。

 

・Levine TD: Small Fiber Neuropathy: Disease Classification Beyond Pain and Burning. Journal of Central Nerve System Disease 10: 1-6, 2018

・Raasing LRM, Vogels OJM, Veltkamp M, et al: Current View of Diagnosing Small Fiber Neuropathy. J of Neuromuscular Diseases 8: 185-207, 2021

 

 

 

 

 

小径線維・Naチャンネル障害（small fiber sodium channel dysfunction：SFSCD）

 

 

Levine Tは、従来、肢端紅痛症（erythomelalgia）や発作性疼痛（peroxysmal pain）とラベルされていた疾患を、小径線維・Naチャンネル機能障害（SFSCD）という用語を使用することを勧めています。

 

SFSCDは、原因から遺伝性SFNに分類されます。感覚神経の後根神経節（DRG）に存在するNaV1.7、1.8、1.9などのNaチャンネルタンパク質の変異が証明される、発作性の神経障害性疼痛の症状を呈する疾患です。軸索を変性させることなく、生理的に証明された神経の過剰な興奮を有します。

 

 

肢端紅痛症（erythomelalgia）

 

発作的に、両下肢に対称的に、紅斑（赤くなる）、温感、灼熱感が出現する疾患です。発作時には、痛み、浮腫（むくみ）、しびれを伴うことがあります。また、しばしば無汗症もしくは発汗低下が観られます。

 

原発性（他の病気の影響はない）肢端紅痛症は、遺伝性の病気で常染色体優性遺伝性の疾患です。この疾患は散発性、家族性の可能性がありますが、遺伝子変異とは関連のない患者さんも報告されました。

原発性肢端紅痛症は、後根神経節および交感神経節ニューロンで発現するナトリウムチャンネル1.7 （Nav 1,7）というタンパク質の変性が原因です。

 

発作の予防として、トリガーイベント（熱への暴露、長時間の立位、身体活動、ストレス、アルコール摂取、辛い食べ物、血管拡張薬、時に振動や軽い接触）の暴露を制限することが必要です。

 

症状発現時、冷水や氷に触れて、手足を挙上することで緩和されることがあります。鎮痛剤はほぼ無効です。

 

 

続発性（他の病気の影響）肢端紅痛症は、骨髄増殖性疾患と関連していることが多いと報告されています。骨髄増殖性疾患、腫瘍随伴症状、自己免疫疾患、毒素および感染症で引き起こされます。後天性、遺伝性、症候群性SFNの原因で引き起こされます。

 

 

・Leroux MB: Erythomelalgia: a cutaneous manifestation 0f neuropathy? An Bras Dermatol 93(1): 85-94, 2018

 

 

発作性疼痛（peroxysmal pain）

 

近年、本邦において、小児四肢疼痛発作症（infantile-onset episodic limb pain）という病名で、この疾患の理解を促す運動が起こっています。

この疾患は、後根神経節（DRG）のナトリウムチャンネル1.9（Nav1.9）というタンパク質の変性が原因です。

 

小児四肢疼痛発作症（infantile-onset episodic limb pain）は乳児期から発症することがあり、ほとんどの方が３歳までに発症し、小学～中学で症状が顕著になります。

 

秋田大学や京都大学のチームなどが中心となって研究、啓蒙活動をおこなっているようです。

 

 

こころあたりのある方は、下のサイトが参考になります。

小児四肢疼痛発作症サイト　http://www.med.akita-u.ac.jp/~ielp/

 

 

 

 

小径線維介在・疼痛性神経障害（small fiber mediated painful neuropathy：SFMPN）

SFMPNは一般に病理学的定義により

 

非長さ依存性小径線維ニューロパチー（non length-dependent small fiber neuropathy：NLDSFN）

長さ依存性小径線維ニューロパチー（length-dependent small fiber neuropathy：LDSFN）

 

に分類されます。

 

 

 

・Terkelsen: AJ,: Karlsson P, Lauria G et al: The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 16: 934-944, 2017

・Levine TD, Bellaire B, Arellano A, et al: A Proposed Taxonomy of Isolated Small Fiber Neuropathy. Neuromuscular Journal 1(4): 18-23, 2020

 

 

 

 

非長さ依存性小径線維ニューロパチー（non length-dependent small fiber neuropathy：NLDSFN）

 

非長さ依存性小径線維ニューロパチー（NLDSFN）は、長さ依存性小径線維ニューロパチー（LDSFN）より若年である40-50代の女性に多く発症し、SFN患者全体の1/5～1/4を占め、比較的頻度が多い割には、正確な診断がされていない疾患です。

 

 

身体症状症、身体障害性疼痛、心因性疼痛、機能性身体症候群（本来の定義と異なり、病名のくずかご的に使用される）などと、診断されてしまいます。

また、ACR2010の線維筋痛症の診断基準に当てはまることあがあり、圧痛のない線維筋痛症として診断を受けることもあります。

 

 

主に、欧米のこの分野に詳しい神経内科医が、盛んに、この疾患の存在を伝えています。

 

 

 

NLDSFNの診断は、欧米の神経内科医によると、

 

「臨床症状が主な決定要因である」と述べられています。また、

 

「発症病態と臨床症状を理解していれば、診断には十分である」との意見もあります。

 

このことは、診断の決定的基準となる検査がなく、発症の病態がほぼ明確で、臨床症状が非常に特徴的だからです。

 

 

 

近年、long COVID（コロナウィルス感染後の症状）、コロナワクチン接種後にNLDSFNの表現型の患者が存在し、一部では注目されています。

当院でも、2人の方が、コロナワクチン接種後にNLDSFNを発症していました。

 

 

・Gemignani F, Bellanova MF, Saccani E, et al: Non-length-dependent small fiber neuropathy : Not a matter of stocking and gloves. Muscle & Nerve 65: 10-28, 2022

・Zeidman LA: Advances in the Management of Small Fiber Neuropathy. Neuro Clin 39: 113-131, 2021

・Voortman M, Fritz D, Vogels OJM, et al: Small fiber neuropathy: a disabling and underrecognized syndrome. Curr Opin Pulm Med 23(5): 447-457, 2017

 

NLDSFNは、後根神経節障害（ganglionopathy：ガングリオノパチー）と非長さ依存性・遠位軸索障害があります。非長さ依存性・遠位軸索障害とは非長さ依存性のdying-back型の軸索変性であり、症状の強さは長さに依存しません（手足の端っこから順々に障害を受けません）。

 

非長さ依存性小径線維ニューロパチー（NLDSFN）は、しびれや痛みが上下肢の近位（つけねの近く）もしくは遠位（手足のはしっこ）、体幹（胴体）、顔面、舌などの部位にパッチ状に、長さに依存しない（ばらばら）分布をとります。

 

 

 

非長さ依存性SFN（NLD-SFN）における感覚症状のトポグラフィー（神経地図）・パターンは、図のように

 

A, 局所的　　B,近位優位　　C, 非対称性、上肢優位　D, びまん性（"全身灼熱痛症候群"）　　に

 

分類されます。

 

そして、

 

非長さ依存性SFN（NLD-SFN）の症状は、時に持続的、時に断続的、時に発作的であり、移動性で、1日を通じても変容し、通常は夜間に悪化します。

 

 

・Gemignari F, Bellanova MF, Saccani, E, et al: Non-length-dependent small fiber neuropathy: Not a matter of stockings and gloves. Muscle &  Nerve 65: 10-28, 2022

 

 

 

糖尿病性および耐糖能異常関連のSFN、特発性SFN（iSFN）、シェーグレン症候群、免疫介在性、傍腫瘍性、シズプラチンなどの薬剤性、慢性免疫感覚性多発神経根症などがあります。

 

 

・Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G, et al: The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 16: 934-944, 2017

・Farhad K: Current Diagnosis and Treatment of Painful Small Fiber Neuropathy. Curr Neurol Neurosci Rep 19(12), 1-2019

・Levine TD, Bellaire B, Arellano A, et al: A Proposed Taxonomy of Isolated Small Fiber Neuropathy. Neuromuscular Journal 1(4): 18-23, 2020

・秋口一郎（監修）, 岡伸幸, 川崎照晃, 他: カラーアトラス末梢神経の病理 第2版. 中外医学社, 東京, pp1-8, 2021

・Khoshnoodi MA, Truelove S, Burakgazi A, et al: Longitudinal Assessment of Small Fiber Neuropathy. JAMA Neurol 73(6): 684-690, 2016

・杉山和成, 加藤晃己, 喜山克彦: 腰下肢痛が主訴であった線維筋痛症の一例. 慢性疼痛39(1): 119-125, 2020

・加藤晃己, 喜山克彦: 症状が変容した初期・特発性・非長さ依存性小径線維ニューロパチー（iiNLDSFN）の一例. 慢性疼痛41(1): 2022 in printing

 

 

長さ依存性小径線維ニューロパチー（length-dependent small fiber neuropathy：LDSFN）

 

 

 

長さ依存性小径線維ニューロパチー（LDSFN）は、長さ依存性のdying-back型の軸索変性によるものであり、手足の遠位部ほど強い症状を呈します。これを手袋靴下型（glove & socks type）の神経障害といいます。

LDSFNは自律神経症状より、しびれなどの感覚障害が先に出現します。

 

糖尿病性、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、リンパ増殖性疾患、血管炎性、アルコール中毒を含む多くの中毒代謝性、傍腫瘍性などがこのパターンをとります。

 

 

 

・Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G, et al: The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 16: 934-944, 2017

・Levine TD, Bellaire B, Arellano A, et al: A Proposed Taxonomy of Isolated Small Fiber Neuropathy. Neuromuscular Journal 1(4): 18-23, 2020

・秋口一郎（監修）, 岡伸幸, 川崎照晃, 他: カラーアトラス末梢神経の病理 第2版. 中外医学社, 東京, pp1-8, 2021

 

 

 

 

小径線維介在・広範痛（small fiber mediated widespread pain：SFMWP）

 

 

 

 

小径線維介在・広範痛（small fiber mediated widespread pain：SFMWP）

は大きく2つに分けられます。

 

 

一つは筋けいれん（muscle cramp）、もう一つは線維筋痛症（fibromyalgia：FM）です。

 

 

 

筋けいれん（muscle cramp）

 

 

筋けいれん（muscle cramp)の研究において、神経因性疼痛（SFMPN）のない連続する筋けいれんの患者に対して皮膚生検を行ったところ60%がSFNであったとの報告があります。

 

Lopate G, Streif E, Harms M, et al: Cramps and small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 48(2): 252-255, 2013

 

 

 

 

線維筋痛症（fibromyalgia：FM）

 

 

線維筋痛症の痛みは侵害受容性疼痛ではなく、病巣が特定されない神経障害性様の中枢性疼痛とされており、いわゆる痛みの中枢感作が成立し、中枢感作症候群（central sensitization syndrome：CSS）の一つであるという病態理解が一般的です。

 

さらに、近年、線維筋痛症（FM）は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛に次ぐ、第３の痛みとして痛覚変調性疼痛（nociplastic pain）であると明言されるようになりました。

 

慢性疼痛診療ガイドライン作成ワーキンググループ編: 慢性疼痛診療ガイドライン. 真興交易（株）医書出版部, 東京, 2021

松本美富士：線維筋痛症の臨床：痛覚変調性疼痛とその治療. 現代医学69（1）: 44-49, 2022

臼井千恵：線維筋痛症. 臨床精神薬理 25: 513-519, 2022

 

 

ハーバード・メディカルスクール・マサチューセッツ総合病院、神経内科医アン・ルイーズ・オークランダー教授は、線維筋痛症の痛みは小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy：SFN）であり、原因は不明ではなく病理学的に明らかに証明できるものであると述べました。以後、このことに対する研究が次から次へと報告されるようになりました。

 

Oaklander: AL,: Herzog ZD, Downs H et al: Objective evidence that small-fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia, Pain 154(11): 2310-2316, 2013

 

 

以後、欧米では、線維筋痛症（FM）の病態における中枢性感作症候群（CSS）または痛覚変調性疼痛（nociplastic pain）と、小径線維ニューロパチー（SFN）の関与に関する議論が行われています。

 

 

de Tommaso, Vecchio E, Nolano M: The puzzle of fibromyalgia between central sensitization syndrome and small fiber neuropathy: a narrative review on neurophysiological and morphological evidence. Neurological Science 43. 1667-1684, 2022

 

Kelley MA, Hackshaw KV: Intraepidermal Nerve Fiber Density as Measured by Skin Punch Biopsy as a Marker for Small Fiber Neuropathy: Application in Patients with Fibromyalgia

 

 

 

さらに、線維筋痛症（FM）は筋細胞への微小循環障害である虚血・再灌流障害（ischemia-reperfusion injury：IRI）による虚血性筋痛（ischemic myalgia：IM）であるという報告もあります。

 

Queme LF, Ross JL, Jankowski MP: Peripheral Mechanisms of Ischemic Myalgia. Front Cell Neurosci 11: 1-15, 2017

 

 

本ホームページの線維筋痛症の項目で説明しています。

 

 

 

私案・一次性（SFNは含む）線維筋痛症のタイプ

 

欧米の線維筋痛症（FM）の病態（痛覚変調性疼痛nociplastic pain: NP、小径線維ニューロパチーsmall fiber neuropathy: SFN、虚血性筋痛ischemic myalgia: IM）に対する主張や議論および、本邦における主に永田勝太郎らが報告してきた過去の現象論的臨床仮説に基づく臨床報告を総合して、以下のような、線維筋痛症（FM）の病態に対する私案を創りました。

 

小径線維ニューロパチー（SFN）型は痛みの表現型が先天性もしくは後天性の感覚神経（Aδ線維とC線維）中心の神経障害性疼痛であり、虚血性筋痛（IM）型は、神経原性（後天性の主にC線維である心血管系自律神経系障害：SFN、先天性・自律神経機能の脆弱性）と筋原性（後天性の心筋代謝障害：栄養障害など、先天性の心筋機能の脆弱性：小心臓症など）により引き起こされるものとしました。

 

 

 

 

あくまでも現時点での私案です。あくまでも、現時点での線維筋痛症（FM）の患者さんに対する、自分の認知様式を整理するためです。自分自身でも、絶対的なものとして信じていません。当然、世の中のコンセンサスは得られていません。（独善と言えます。）自らの臨床において現象論的態度で検証し、時には創りなおし、時にはすべてを否定し、時には新たな理論に一新し、時には再構築し、自分自身の線維筋痛症（FM）臨床の参考にしていきたいと思います。

 

 

 

 

 

 

小径線維介在・自律神経機能障害（small fiber mediated autonomic dysfunction：SFMAD）

末梢自律神経系の遠心路の模式図

 

鈴木郁子（編著）: やさしい自律神経生理学 命を支える仕組み. 中外医学者, 東京, pp11, 2015

 

 

 

 

自律神経（内臓求心路）の模式図

 

鈴木郁子（編著）: やさしい自律神経生理学 命を支える仕組み. 中外医学者, 東京, pp50, 2015

 

 

 

 

 

 

 

小径線維介在・自律神経機能障害（SFMAD）：ホメオスタシスの歪みによる血液内および体液内の物質的不足、毒素、感染症、免疫攻撃などにより優先的に障害を受ける。

 

・Science News from research organizations: Small nerve fibers defy neuropathy conventions. Johns Hopkins Medicine, April 11, 2016

 

 

 

心臓と血管の自律神経障害

心臓の自律神経の調子を悪くするために疲労感、立ちくらみ、めまい、息切れ、頭痛などを引き起こし、血管の自律神経の調子を悪くするために、心臓に血液を十分に戻さなかったり、逆に手足の冷えがおきたりします。それらのことにより、起立不耐症という、長時間立つことや座ることが困難な状態になることもあります。

 

 

脳の霧（brain fog）: 起立不耐症の一つである、体位性起立頻脈症候群（POTS）患者の138人中132人が脳の霧（brain fog）と表現される不明確な認知障害をきたしたとの報告があります。

この脳の霧（brain fog）の原因の一つとして、POTSで生じる過呼吸が呼吸性アルカローシスから神経ニューロンの興奮性変化を含む複数の影響を及ぼし、このことは低CO2性脳血管収縮による酸素需要、脳神経の興奮性、交感神経の活性化を推進します。さらに酸化ストレスを伴う虚血・再灌流障害（ischemia/reperfusion injury：IRI）が生じる可能性があります。

 

 

 

消化器の自律神経障害

消化器（胃や腸）の自律神経の調子を悪くし、腹痛、下痢、便秘などを引きおこし過敏性腸症候群の状態になることもあります。

 

SFNによる

 

神経障害性微小血管障害（neuropathic microvasculopathy）によって引き起こされる消化管障害を、

 

神経障害性腸管血管障害（neuropathic dysregulation of enteric vasculature）もしくは

 

消化管狭心症：（gastrointestinal angina）と

 

云います。

 

・Oaklander AL, Nolano M: Scientific Advances in and Clinical Approaches to Small-Fiber Polyneuropathy: A Review. JAMA Neurol.76(10): 1240-1251, 2019

 

 

 

その他の臓器の自律神経障害

泌尿器系、婦人科系、汗の調整などいろいろな臓器に影響を与えてしまいます。

 

 

Levine Tによる、その他の分類の提案

 

 

Levine Tはさらに、下のような分類も提言しています。

 

局所性小径線維単ニューロパチー（focal small fiber mononeuropathy）

多巣性小径線維単ニューロパチー（multifocal small fiber mononeuropathy）

自律神経優位の小径線維ニューロパチー（autonomic predominant small fiber neuropathy）

 

 

・Levine TD, Bellaire B, Arellano A, et al: A Proposed Taxonomy of Isolated Small Fiber Neuropathy. Neuromuscular Journal 1(4): 18-23, 2020

 

 

局所性小径線維単ニューロパチー（focal small fiber mononeuropathy）

 

口腔内灼熱症候群（burning mouth syndrome：BMS）、異常感覚性背部神経痛（notalgia paresthetica）、異常感覚性大腿神経痛(meralgia paresthetica)、が相当すると考えられます。

 

 

・Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G, et al: The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 16: 934-944, 2017

・Lawson VH, Grewal J, Hackshaw KV, et al: Fibromyalgia syndrome and small fiber, early or mild sensory polyneuropathy. Muscle Nerve 58: 625-630, 2018

・Cazzato D, Lauria G: Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 30(5): 490-499, 2017

 

 

これは、私見ですが、前胸部の一部限定された部位が痛む、前皮枝神経絞扼症候群（anterior cutaneus nerve entrapment syndrome: ACNES）、側胸部の一部限定した部位が痛む、側皮枝神経絞扼症候群（lateral  cutaneus nerve entrapment syndrome: LACNES）、背部の一部、限定した部位が痛む、後皮枝神経絞扼症候群（posterior  cutaneus nerve entrapment syndrome: POCNES）、腰部から腸骨部にかけて痛む上殿皮神経痛、腰部から大腿骨大転子部にかけて痛む腸骨下腹神経痛もこの分類に含まれる可能性があると考えています。

 

 

・浅井武，岩村喜信，新居章，他: Anterior cutaneous nerve entrapment syndrome（ACNES）の2小児例. 日小外会誌 53(4): 944-948, 2017

・Maatman RC, Papen-Botterhuis NE, Scheltinga MRM et al: Lateral Cutaneous Nerve Entrapment Syndrome (LACNES): A previously unrecognized cause of intractable flank pain. Scand J Pain Oct 17: 211-217, 2017

・Boelens OB, Maatman RC, Scheltinga MR, et al: Chronic Localized Back Pain Due to Posterior Cutaneous Nerve Entrapment Syndrome (POCNES): A New Diagnosis. Pain Physician 20(3): 455-458, 2017

 

多巣性小径線維単ニューロパチー（multifocal small fiber mononeuropathy）

 

糖代謝異常、クリオグロブリン血症、全身性血管炎、サルコイドーシスおよびHIV感染と関連しています。

 

 

・Levine TD, Bellaire B, Arellano A, et al: A Proposed Taxonomy of Isolated Small Fiber Neuropathy. Neuromuscular Journal 1(4): 18-23, 2020

 

 

自律神経優位の小径線維ニューロパチー（autonomic predominant small fiber neuropathy）

 

後天性もしくは遺伝性のアミロイドーシス、リンパ増殖、急性自律神経ガングリオパチーなどと関連しています。

 

・Levine TD, Bellaire B, Arellano A, et al: A Proposed Taxonomy of Isolated Small Fiber Neuropathy. Neuromuscular Journal 1(4): 18-23, 2020

 

 

 

 

 

 

 

小径線維の役割

 

小径線維（Aδ線維、C線維）は、私たちを危害から保護するために進化しました。胎児の発生の過程で、血液-脳関門のシェルターを放棄し、体内環境の脅威を迅速に検出し対応する役目を持ちました。

 

そして、小径線維は、からだの外からくる危険を監視して、からだに何らかの刺激があると危険から回避するために素早く反応し、脊髄や脳に伝え（外受容感覚：exteroception）、外傷に対してホメオスタシス維持します。また、からだの内部の物理的環境を監視して、痛みとかゆみの信号を脊髄や脳に送り（内受容感覚：interoception）、ホメオスタシスを維持するために反応を先導します。

 

中枢神経（脳と脊髄）は、これらの外受容感覚（exteroception）と内受容感覚（interoception）の入力を統合して生存の確率を上昇させようとします。

 

つまり、私たちが生きながらえるための大切なしくみです。

 

 

 

 

洞窟（炭鉱）のカナリア

小径線維（Aδ線維とC線維）はからだの変調を真っ先に教えてくれます。

まるで洞窟（炭鉱）のカナリアです。

 

                                                                                by Polydefkins M

 

・Science News from research organizations: Small nerve fibers defy neuropathy conventions. Johns Hopkins Medicine,

April 11, 2016